📑 Table of Contents▼

Agomelatin
Data klinis
Nama dagangValdoxan, dll
Nama lainAGO-178, AGO178C, S-20098, S-20098-F55, 7-metoksi-N-asetil-1-naftiletilamina
AHFS/Drugs.comInternational Drug Names
Kategori
kehamilan
Potensi
ketergantungan		Low[1]
Rute
pemberian		Oral
Kelas obatAntidepresan atipikal, anksiolitik, disinhibitor norepinefrin-dopamin, antagonist reseptor 5-HT2C, agonis reseptor melatonin
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas~1%[2][6]
Pengikatan protein95%[2]
MetabolismeHati (90% CYP1A2 dan 10% CYP2C9)[2]
Waktu paruh eliminasi1โ€“2 jam[2][6]
EkskresiGinjal (80%, sebagian besar sebagai metabolit)[2]
Pengenal
  • N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]asetamida
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.157.896 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC15H17NO2
Massa molar243,31ย gยทmolโˆ’1
Model 3D (JSmol)
  • O=C(NCCc1c2c(ccc1)ccc(OC)c2)C
  • InChI=1S/C15H17NO2/c1-11(17)16-9-8-13-5-3-4-12-6-7-14(18-2)10-15(12)13/h3-7,10H,8-9H2,1-2H3,(H,16,17)
  • Key:YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N

Agomelatin adalah antidepresan atipikal yang paling umum digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor dan gangguan kecemasan menyeluruh. Sebuah tinjauan menemukan bahwa obat ini sama efektifnya dengan antidepresan lain dengan tingkat penghentian yang serupa secara keseluruhan tetapi lebih sedikit penghentian karena efek samping.[8][9] Tinjauan lain juga menemukan bahwa obat ini sama efektifnya dengan banyak antidepresan lainnya.[10]

Efek samping umum meliputi sakit kepala, mual, dan pusing, yang biasanya mereda dalam beberapa minggu pertama, serta masalah hati[2][11] โ€“ karena potensi pengaruhnya terhadap hati, tes darah sebelum memulai pengobatan, pada titik waktu tertentu setelah memulai pengobatan, dan setelah peningkatan dosis dianjurkan.[12] Penggunaannya tidak dianjurkan pada penderita demensia, atau yang berusia di bawah 18 tahun atau di atas 75 tahun.[13][2] Terdapat bukti sementara bahwa obat ini mungkin memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada beberapa antidepresan lainnya.[8] Obat ini bekerja dengan memblokir reseptor serotonin tertentu dan mengaktifkan reseptor melatonin.[12]

Agomelatin diizinkan untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada tahun 2009 dan Australia pada tahun 2010. Penggunaannya di Amerika Serikat tidak disetujui. Obat ini dikembangkan oleh perusahaan farmasi Servier.[12]

Sejarah

sunting

Agomelatin ditemukan dan dikembangkan oleh perusahaan farmasi Eropa Servier Laboratories Ltd. Servier terus mengembangkan obat ini dan melakukan uji klinis fase III di Uni Eropa.

Pada Maret 2005, Servier mengajukan agomelatin ke Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) dengan merek dagang Valdoxan dan Thymanax. Pada Juli 2006, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia dari EMA merekomendasikan penolakan otorisasi pemasaran. Kekhawatiran utama adalah bahwa kemanjuran belum cukup ditunjukkan, sementara tidak ada kekhawatiran khusus tentang efek samping.[14] Pada September 2007, Servier mengajukan permohonan pemasaran baru ke EMA.[15]

Pada Maret 2006, Servier mengumumkan telah menjual hak untuk memasarkan agomelatin di Amerika Serikat kepada Novartis.[16] Obat ini sedang menjalani beberapa uji klinis fase III di AS, dan hingga Oktober 2011 Novartis mencantumkan obat ini dijadwalkan untuk diajukan ke FDA paling cepat pada tahun 2012.[17] Namun, pengembangan untuk pasar AS dihentikan pada Oktober 2011, ketika hasil dari uji coba terakhir tersebut tersedia.[18]

Obat ini diizinkan untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Februari 2009,[11] dan di Australia pada Agustus 2010.[2]

Penggunaan medis

sunting

Gangguan depresi mayor

sunting

Agomelatin digunakan untuk pengobatan episode depresi mayor pada orang dewasa di Uni Eropa dan Australia.[11][2] Sepuluh uji coba terkontrol plasebo telah dilakukan untuk menyelidiki kemanjuran jangka pendek agomelatin dalam gangguan depresi mayor. Pada akhir pengobatan, kemanjuran yang signifikan ditunjukkan dalam enam dari sepuluh studi terkontrol plasebo buta ganda jangka pendek. Dua di antaranya dianggap sebagai uji coba "gagal", karena pembanding kemanjuran yang telah ditetapkan gagal membedakan dari plasebo. Kemanjuran juga diamati pada pasien depresi yang lebih parah dalam semua studi terkontrol plasebo yang positif. Pemeliharaan kemanjuran antidepresan ditunjukkan dalam studi pencegahan kekambuhan.[11] Sebuah metaanalisis menemukan bahwa agomelatin sama efektifnya dengan antidepresan standar, dengan ukuran efek (SMD) sebesar 0,24.[9][19]

Pada tahun 2018, sebuah tinjauan sistematis dan metaanalisis jaringan yang membandingkan efikasi dan penerimaan 21 obat antidepresan menemukan bahwa agomelatin sebanding dalam efikasi dengan sebagian besar antidepresan lainnya dan merupakan salah satu dari hanya dua obat yang dikaitkan dengan lebih sedikit penghentian pengobatan karena semua penyebab dibandingkan plasebo.[20]

Sebuah metaanalisis menemukan bahwa agomelatin efektif dalam mengobati depresi berat. Efek antidepresannya lebih besar untuk depresi yang lebih berat. Pada orang dengan skor dasar yang lebih tinggi (>30 pada skala HAMD17), perbedaan agomelatin-plasebo adalah 4,53 poin.[21] Studi terkontrol pada manusia telah menunjukkan bahwa agomelatin setidaknya sama efektifnya dengan antidepresan SSRI paroksetin, sertralin, esitalopram, dan fluoksetin dalam pengobatan depresi mayor.[22]

Namun, penelitian tentang agomelatin telah sangat dipengaruhi oleh bias publikasi, yang mendorong analisis yang mempertimbangkan studi yang dipublikasikan dan yang tidak dipublikasikan.[9][23][24] Studi-studi ini telah mengkonfirmasi bahwa agomelatin kurang lebih sama efektifnya dengan antidepresan yang lebih umum digunakan (misalnya SSRI), tetapi beberapa mengkualifikasikan hal ini sebagai "secara klinis sedikit relevan", hanya sedikit di atas plasebo.[23][24] Menurut tinjauan tahun 2013, agomelatin tampaknya tidak memberikan keuntungan dalam efektivitas dibandingkan antidepresan lain untuk pengobatan fase akut depresi mayor.[8]

Gangguan kecemasan menyeluruh

sunting

Agomelatin juga disetujui untuk pengobatan gangguan kecemasan menyeluruh pada orang dewasa di Australia.[2] Telah ditemukan lebih efektif daripada plasebo dalam pengobatan dalam sejumlah studi jangka pendek buta acak terkendali plasebo dan dalam pencegahan kekambuhan jangka panjang.[25][26][27][28][29]

Penggunaan agomelatin pada gangguan kecemasan umum bersifat off-label di Eropa. Agomelatin telah dievaluasi dalam sejumlah indikasi off-label lainnya selain gangguan kecemasan menyeluruh.[12]

Penggunaan pada populasi khusus

sunting

Obat ini tidak direkomendasikan di Uni Eropa atau Australia untuk digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun karena kurangnya data tentang keselamatan dan efikasi.[11][2] Namun, sebuah studi 12 minggu yang pertama kali dilaporkan pada September 2020, dan diterbitkan pada tahun 2022 menunjukkan efikasi yang lebih besar dibandingkan plasebo untuk agomelatin 25 mg per hari pada remaja usia 7โ€“17 tahun dan profil tolerabilitas yang dapat diterima dengan efikasi yang serupa dengan fluoksetin.[30][31] Hanya data terbatas yang tersedia mengenai penggunaannya pada orang lanjut usia โ‰ฅ 75 tahun dengan episode depresi mayor.[11]

Obat ini tidak dianjurkan selama kehamilan atau menyusui.[13]

Kontraindikasi

sunting

Agomelatin dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati.[11] Menurut informasi yang diungkapkan oleh Servier pada tahun 2012, pedoman untuk tindak lanjut pasien yang diobati dengan agomelatin telah dimodifikasi bersamaan dengan Badan Pengawas Obat Eropa. Karena beberapa pasien mungkin mengalami peningkatan kadar enzim hati dalam darah mereka selama pengobatan dengan agomelatin, dokter harus melakukan tes laboratorium untuk memeriksa apakah hati berfungsi dengan baik pada awal pengobatan dan kemudian secara berkala selama pengobatan, dan selanjutnya memutuskan apakah akan melanjutkan pengobatan atau tidak.[32] Tidak ada modifikasi yang relevan dalam parameter farmakokinetik agomelatin pada pasien dengan gangguan ginjal berat yang telah diamati. Namun, hanya data klinis terbatas tentang penggunaannya pada pasien depresi dengan gangguan ginjal berat atau sedang dengan episode depresi mayor yang tersedia. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat meresepkan agomelatin kepada pasien ini.[11]

Efek samping

sunting
Efek samping umum (kejadian 1โ€“10%) meliputi[2][11][33][34]
Efek samping jarang (0,1โ€“1%) meliputi[2][11][33][34]
Efek samping yang jarang terjadi (0,01โ€“0,1%) meliputi[2][11][33][34]

Kecuali efek pada hati, efek samping di atas biasanya ringan hingga sedang dan terjadi dalam dua minggu pertama pengobatan, kemudian mereda setelahnya.[2]

36,1% pasien dengan peningkatan kadar enzim hati kembali normal dengan sendirinya tanpa menghentikan agomelatin. Bagi mereka yang memilih untuk menghentikan obat, waktu rata-rata pemulihan kadar enzim hati adalah 14 hari.[35] Sebuah studi tahun 2019 tidak menemukan perbedaan tingkat cedera hati akut antara pengguna sitalopram dan agomelatin, meskipun tingkat ini dapat menurun karena pemantauan enzim hati yang dilakukan sebagai tindakan pencegahan di Uni Eropa. Uni Eropa merekomendasikan pemeriksaan kadar enzim hati sebelum memulai pengobatan, dan kemudian setelah 3, 6, 12, dan 24 minggu serta setelah peningkatan dosis.[37]

Agomelatin tidak mengubah kewaspadaan dan ingatan di siang hari pada sukarelawan sehat.[11] Agomelatin tampaknya menyebabkan efek samping seksual dan efek penghentian yang lebih sedikit daripada paroksetin.[2]

Ketergantungan dan penarikan

sunting

Tidak diperlukan pengurangan dosis secara bertahap saat penghentian pengobatan. Agomelatin tidak memiliki potensi penyalahgunaan sebagaimana diukur dalam studi sukarelawan sehat.[2][11]

Overdosis

sunting

Agomelatin diperkirakan relatif aman dalam kasus overdosis.[38]

Interaksi

sunting

Agomelatin merupakan substrat dari CYP1A2, CYP2C9, dan CYP2C19. Penghambat enzim-enzim ini, misalnya antidepresan SSRI fluvoksamin, mengurangi klirensnya dan dapat menyebabkan peningkatan paparan agomelatin, dan kemungkinan sindrom serotonin. Terdapat juga potensi agomelatin untuk berinteraksi dengan alkohol sehingga meningkatkan risiko hepatotoksisitas.[2][33]

Farmakologi

sunting

Farmakodinamika

sunting

Agomelatin bertindak sebagai agonis reseptor melatonin MT1 dan MT2 yang sangat poten dan selektif (Ki = 0,1 nM dan 0,12 nM) dan juga sebagai antagonis reseptor serotonin 5-HT2B dan 5-HT2C yang relatif lemah (Ki = 660 nM dan 631 nM; ~6.000 kali lebih rendah daripada untuk reseptor melatonin).[39][40] Ini merupakan antagonis diam dan bukan agonis terbalik dari reseptor serotonin 5-HT2C.[41] Obat ini memiliki afinitas yang sangat kecil terhadap reseptor serotonin 5-HT2A atau terhadap berbagai target lainnya.[39]

Dengan menghambat reseptor serotonin 5-HT2C, agomelatin telah ditemukan dapat menghilangkan penghambatan dan meningkatkan pelepasan norepinefrin dan dopamin di korteks frontal pada hewan, meskipun tidak terjadi di striatum atau nukleus akumbens.[39][42][40] Berbeda dengan agomelatin, antagonis dan agonis terbalik reseptor serotonin 5-HT2C lainnya seperti SB-242084 dan SB-206553, telah ditemukan dapat meningkatkan kadar dopamin dan norepinefrin di nukleus akumbens.[43][44] Perbedaan ini mungkin sebagian terkait dengan aktivitas konstitutif reseptor serotonin 5-HT2C dan perbedaan yang dihasilkan antara antagonis netral dan agonis terbalik reseptor.[45][44] Selain itu, terdapat beberapa isoform reseptor serotonin 5-HT2C dengan sifat yang berbeda. Dalam penelitian lain, meskipun agomelatin saja tidak memengaruhi laju tembakan neuron dopaminergik area tegmental ventral (VTA), obat ini menghilangkan penghambatan neuron-neuron ini oleh agonis reseptor serotonin 5-HT2C Ro60-0175.[39] Karena peningkatan kadar norepinefrin dan dopamin di korteks frontal dengan agomelatin, obat ini kadang-kadang disebut sebagai "disinhibitor" norepinefrin-dopamin (NDDI).[46][47]

Meskipun agomelatin secara luas diklaim bertindak sebagai antagonis reseptor serotonin 5-HT2C, signifikansi klinis dari tindakan ini masih diperdebatkan.[48] Tidak seperti antagonis reseptor serotonin 5-HT2C lainnya, dosis terapeutik agomelatin gagal meningkatkan tidur gelombang lambat secara akut pada manusia.[49][50] Selain itu, belum ada studi okupansi reseptor agomelatin yang dilakukan pada manusia untuk menunjukkan okupansi reseptor serotonin 5-HT2C yang signifikan pada dosis terapeutik.[49]

Agomelatin telah menunjukkan efek seperti antidepresan pada model hewan depresi (uji ketidakberdayaan yang diajarkan, uji keputusasaan perilaku, stres ringan kronis) serta pada model dengan desinkronisasi ritme sirkadian dan pada model yang terkait dengan stres dan kecemasan. Agomelatin telah ditemukan dapat menyinkronkan kembali ritme sirkadian pada model hewan sindrom fase tidur tertunda (DSPS).[51] Pada manusia, agomelatin memiliki sifat pergeseran fase positif; ia menginduksi pergeseran fase tidur ke depan, penurunan suhu tubuh, dan onset melatonin.[11]

Pada pasien depresi, pengobatan dengan obat ini meningkatkan tidur gelombang lambat tanpa modifikasi jumlah tidur REM (tidur dengan gerak mata cepat) atau latensi REM.[52] Sejak minggu pertama pengobatan, onset tidur dan kualitas tidur meningkat secara signifikan tanpa kecanggungan di siang hari seperti yang dinilai oleh pasien.[2][11]

Farmakokinetik

sunting

Rute metabolisme utama untuk agomelatin adalah hepatik melalui CYP1A2 (90%) dan CYP2C9/19 (10%); Pemberian bersamaan penghambat CYP1A2 kuat (misalnya fluvoksamin) merupakan kontraindikasi.[53] Agomelatin diserap dengan baik melalui pemberian oral (โ‰ฅ80%), tetapi memiliki bioavailabilitas oral yang sangat rendah (~1%) karena metabolisme lintas pertama yang ekstensif. Waktu paruh eliminasi agomelatin adalah 1 hingga 2 jam. Waktu paruh agomelatin tidak berubah dengan pemberian berulang. Tidak terjadi akumulasi agomelatin dengan pemberian terus menerus.[6]

Kimia

sunting

Struktur

sunting
Melatonin (atas) vs. agomelatin (bawah).

Struktur kimia agomelatin sangat mirip dengan melatonin. Jika melatonin memiliki sistem cincin indol, agomelatin memiliki bioisoster naftalena sebagai gantinya.[54][55]

Sintesis

sunting
Sintesis agomelatin:[56][57] dan studi struktur-aktivitas:[58][59]

Penelitian

sunting

Gangguan tidur ritme sirkadian

sunting

Agomelatin telah diteliti mengenai efeknya pada pengaturan tidur karena tindakannya sebagai agonis reseptor melatonin. Studi melaporkan berbagai peningkatan dalam metrik kualitas tidur secara umum, serta manfaat dalam gangguan tidur ritme sirkadian.[60][60][9][51][61] Namun, penelitian sangat terbatas (misalnya, laporan kasus) dan agomelatin tidak disetujui untuk digunakan dalam pengobatan gangguan tidur.[60]

Gangguan afektif musiman

sunting

Tinjauan Cochrane tahun 2019 tidak menyarankan rekomendasi agomelatin untuk mendukung atau menentang penggunaannya dalam pengobatan individu dengan gangguan afektif musiman.[62]

Referensi

sunting
  1. ^ Kim HK, Yang KI (December 2022). "Melatonin and melatonergic drugs in sleep disorders". Translational and Clinical Pharmacology. 30 (4): 163โ€“171. doi:10.12793/tcp.2022.30.e21. PMCย 9810491. PMIDย 36632077.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t "Valdoxan Product Information" (PDF). TGA eBusiness Services. Servier Laboratories Pty Ltd. 2013-09-23. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2017-03-24. Diakses tanggal 2013-10-14.
  3. ^ "Valdoxan 25 mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 13 July 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 January 2021. Diakses tanggal 14 January 2021.
  4. ^ "Thymanax EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 26 February 2021. Diakses tanggal 14 January 2021.
  5. ^ "Valdoxan EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 28 February 2021. Diakses tanggal 14 January 2021.
  6. ^ a b c Buoli M, Mauri MC, Altamura AC (June 2014). "Pharmacokinetic evaluation of agomelatine for the treatment of generalised anxiety disorder". Expert Opin Drug Metab Toxicol. 10 (6): 885โ€“892. doi:10.1517/17425255.2014.907794. PMIDย 24717138. Elimination is rapid, the mean plasma half-life is between 1 and 2 h and the clearance is high (about 1100 ml/min). This is unaffected by repeated dosing and there is no evidence of drug accumulation or auto-induction.
  7. ^ "RDC Nยบ 784 - Listas de Substรขncias Entorpecentes, Psicotrรณpicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Collegiate Board Resolution No. 784 - Lists of Narcotic, Psychotropic, Precursor, and Other Substances under Special Control]. Diรกrio Oficial da Uniรฃo (dalam bahasa Brazilian Portuguese). Anvisa Brazilian Health Regulatory Agency. 2023-04-04. Diarsipkan dari asli tanggal 2023-08-03. Diakses tanggal 2023-08-03.
  8. ^ a b c Guaiana G, Gupta S, Chiodo D, Davies SJ, Haederle K, Koesters M (December 2013). "Agomelatine versus other antidepressive agents for major depression". The Cochrane Database of Systematic Reviews (12) CD008851. doi:10.1002/14651858.CD008851.pub2. PMCย 11289707. PMIDย 24343836.
  9. ^ a b c d Taylor D, Sparshatt A, Varma S, Olofinjana O (March 2014). "Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies". BMJ. 348 g1888. doi:10.1136/bmj.g1888. PMCย 3959623. PMIDย 24647162.
  10. ^ Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, etย al. (April 2018). "Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis". Lancet. 391 (10128): 1357โ€“1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7. PMCย 5889788. PMIDย 29477251.
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o "Summary of Product Characteristics" (PDF). European Medicine Agency. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 2014-10-29. Diakses tanggal 2013-10-14.
  12. ^ a b c d Norman TR, Olver JS (April 2019). "Agomelatine for depression: expanding the horizons?". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 20 (6): 647โ€“656. doi:10.1080/14656566.2019.1574747. PMIDย 30759026. S2CIDย 73421269.
  13. ^ a b British national formulary: BNF 76 (Edisi 76). Pharmaceutical Press. 2018. hlm.ย 357โ€“358. ISBNย 978-0-85711-338-2.
  14. ^ "Questions and Answers on Recommendation for Refusal of Marketing Authorisation". European Medicines Agency (EMA). 18 November 2006. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 6 August 2010. Diakses tanggal 6 July 2009.
  15. ^ "CHMP Assessment Report for Valdoxan" (PDF). European Medicines Agency (EMA). 20 November 2008. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 24 April 2011. Diakses tanggal 6 July 2009.
  16. ^ Bentham C (2006-03-29). "Servier and Novartis sign licensing agreement for agomelatine, a novel treatment for depression". Servier UK. Diarsipkan dari asli tanggal 16 April 2009. Diakses tanggal 2009-05-15.
  17. ^ "Clinical trials for agomelatine". ClinicalTrials.gov. National Institutes of Health. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 4 October 2011. Diakses tanggal 6 July 2009.
  18. ^ Malone E (25 October 2011). "Novartis drops future blockbuster agomelatine". Scrip Intelligence. Diarsipkan dari asli tanggal 11 November 2011.
  19. ^ Cleare A, Pariante CM, Young AH, Anderson IM, Christmas D, Cowen PJ, etย al. (May 2015). "Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines". J Psychopharmacol. 29 (5): 459โ€“525. doi:10.1177/0269881115581093. PMIDย 25969470. S2CIDย 8142581. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2023-03-07. Diakses tanggal 2023-01-24.
  20. ^ Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, etย al. (April 2018). "Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis". Lancet. 391 (10128): 1357โ€“1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7. PMCย 5889788. PMIDย 29477251.
  21. ^ Montgomery SA, Kasper S (September 2007). "Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine". International Clinical Psychopharmacology. 22 (5): 283โ€“91. doi:10.1097/YIC.0b013e3280c56b13. PMIDย 17690597. S2CIDย 21796064.
  22. ^ Singh SP, Singh V, Kar N (April 2012). "Efficacy of agomelatine in major depressive disorder: meta-analysis and appraisal". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 15 (3): 417โ€“28. doi:10.1017/S1461145711001301. PMIDย 21859514.
  23. ^ a b Koesters M, Guaiana G, Cipriani A, Becker T, Barbui C (September 2013). "Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials". The British Journal of Psychiatry. 203 (3): 179โ€“87. doi:10.1192/bjp.bp.112.120196. PMIDย 23999482.
  24. ^ a b Howland RH (September 2011). "A benefit-risk assessment of agomelatine in the treatment of major depression". Drug Safety. 34 (9): 709โ€“31. doi:10.2165/11593960-000000000-00000. PMIDย 21830835. S2CIDย 21808090.
  25. ^ De Berardis D, Conti CM, Marini S, Ferri F, Iasevoli F, Valchera A, etย al. (2013). "Is there a role for agomelatine in the treatment of anxiety disorders?A review of published data". International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 26 (2): 299โ€“304. doi:10.1177/039463201302600203. PMIDย 23755745. S2CIDย 40152863.
  26. ^ Stein DJ, Ahokas A, Mรกrquez MS, Hรถschl C, Seob Oh K, Jarema M, etย al. (2014). "Agomelatine in generalized anxiety disorder: an active comparator and placebo-controlled study". Journal of Clinical Psychiatry. 75 (4): 362โ€“8. doi:10.4088/JCP.13m08433. PMIDย 24569045. S2CIDย 24860538.
  27. ^ Stein DJ, Khoo JP, Picarel-Blanchot F, Olivier V, Van Ameringen M (2021). "Efficacy of Agomelatine 25-50 mg for the Treatment of Anxious Symptoms and Functional Impairment in Generalized Anxiety Disorder: A Meta-Analysis of Three Placebo-Controlled Studies". Advances in Therapy. 38 (3): 1567โ€“1583. doi:10.1007/s12325-020-01583-9. PMCย 7932987. PMIDย 33537871.
  28. ^ Stein DJ, Ahokas AA, de Bodinat C (2008). "Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study". Journal of Clinical Psychopharmacology. 28 (5): 561โ€“566. doi:10.1097/JCP.0b013e318184ff5b. PMIDย 18794654. S2CIDย 5569226.
  29. ^ Stein DJ, Ahokas AA, Jarema M, Avedisova AS, Vavrusova L, Chaban O, etย al. (2017). "Efficacy and safety of agomelatine (10 or 25 mg/day) in non-depressed out-patients with generalized anxiety disorder: A 12-week, double-blind, placebo-controlled study". European Neuropsychopharmacology. 27 (5): 526โ€“537. doi:10.1097/JCP.0b013e318184ff5b. PMIDย 28298261. S2CIDย 5569226.
  30. ^ Arango C, Buitelaar JK, Fegert JM, Olivier V, Pรฉnรฉlaud P, Marx U, etย al. (2022). "Safety and efficacy of agomelatine in children and adolescents with major depressive disorder receiving psychosocial counselling: a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial in nine countries". Lancet Psychiatry. 9 (2): 113โ€“124. doi:10.1016/S2215-0366(21)00390-4. PMIDย 34919834. S2CIDย 245167558.
  31. ^ "Agomelatine Effective for Children, Adolescents With Depression". dgnews.docguide.com. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2021-12-06. Diakses tanggal 2020-09-21.
  32. ^ "Information about Valdoxan for patients". Servier. Diarsipkan dari asli tanggal 2012-12-10. Diakses tanggal 2012-12-10.
  33. ^ a b c d Australian Medicines Handbook 2013. Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. 2013. ISBNย 978-0-9805790-9-3.
  34. ^ a b c Joint Formulary Committee and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2013). British National Formulary (BNF) 65. London, UK: Pharmaceutical Press. hlm.ย 253. ISBNย 978-0-85711-084-8. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2023-01-14. Diakses tanggal 2018-07-24.
  35. ^ a b Perlemuter G, Cacoub P, Valla D, Guyader D, Saba B, Batailler C, etย al. (2016). "Characterisation of Agomelatine-Induced Increase in Liver Enzymes: Frequency and Risk Factors Determined from a Pooled Analysis of 7605 Treated Patients". CNS Drugs. 30 (9): 877โ€“888. doi:10.1007/s40263-016-0351-6. PMIDย 27342740.
  36. ^ Kennedy SH, Rizvi SJ (June 2010). "Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: potential for clinical effectiveness". CNS Drugs. 24 (6): 479โ€“99. doi:10.2165/11534420-000000000-00000. PMIDย 20192279. S2CIDย 41069663.
  37. ^ Pladevall-Vila M, Pottegรฅrd A, Schink T, Reutfors J, Morros R, Poblador-Plou B, etย al. (April 2019). "Risk of Acute Liver Injury in Agomelatine and Other Antidepressant Users in Four European Countries: A Cohort and Nested Case-Control Study Using Automated Health Data Sources". CNS Drugs. 33 (4): 383โ€“395. doi:10.1007/s40263-019-00611-9. PMCย 6441103. PMIDย 30830574.
  38. ^ Taylor D, Paton C, Shitij K (2012). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. West Sussex: Wiley-Blackwell. ISBNย 978-0-470-97948-8. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2023-01-14. Diakses tanggal 2018-07-24.
  39. ^ a b c d Norman TR, Olver JS (April 2019). "Agomelatine for depression: expanding the horizons?". Expert Opin Pharmacother. 20 (6): 647โ€“656. doi:10.1080/14656566.2019.1574747. PMIDย 30759026. Binding studies show that [agomelatine] has a high affinity for human melatonin MT1- and MT2-receptors (Ki: 0.1nM; 0.12nM respectively) and acts as an agonist at these receptors [7]. It has little affinity (Ki > 10ฮผM) for most other receptors, [...] [Agomelatine] binds to the 5-HT2C receptor (Ki = 631nM) as well as cloned, human 5-HT2B receptors (Ki = 660nM), but has negligible affinity at 5-HT2A receptors [7]. At 5-HT2B and 5-HT2C receptors agomelatine acts as an antagonist. The interaction with 5-HT2C receptors may be more nuanced than simple antagonism since this receptor is subject to RNA editing, which can generate multiple isoforms of the receptor with various properties (e.g., affinity, coupling and constitutive activity) [9]. Blockade of the 5-HT2C receptor is believed to be responsible for the dose dependent increase in the extracellular concentrations of both noradrenaline and dopamine observed in the prefrontal cortex following acute drug administration [7]. By contrast dopamine concentrations in the nucleus accumbens or the striatum were not affected by agomelatine [7]. Furthermore, there was no change in extracellular concentrations of serotonin.
  40. ^ a b Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Pasteau V, etย al. (September 2003). "The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 306 (3): 954โ€“64. doi:10.1124/jpet.103.051797. PMIDย 12750432. S2CIDย 18753440. [...] agomelatine dose dependently enhanced dialysis levels of dopamine in frontal cortex of freely moving rats, whereas they were unaffected in nucleus accumbens and striatum. Although the electrical activity of ventrotegmental dopaminergic neurons was unaffected agomelatine, it abolished their inhibition by [the 5-HT2C agonist] Ro60,0175. Extracellular levels of noradrenaline in frontal cortex were also dose dependently enhanced by agomelatine in parallel with an acceleration in the firing rate of adrenergic cell bodies in the locus coeruleus. These increases in noradrenaline and dopamine levels were unaffected by the selective melatonin antagonist N-[2-(5-ethyl-benzo[b]thien-3-yl)ethyl] acetamide (S22153) and likely reflect blockade of 5-HT2C receptors inhibitory to frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways.
  41. ^ Millan MJ (2022). "Agomelatine for the treatment of generalized anxiety disorder: focus on its distinctive mechanism of action". Ther Adv Psychopharmacol. 12 20451253221105128. doi:10.1177/20451253221105128. PMCย 9251978. PMIDย 35795687. [...] agomelatine is a neutral antagonist rather than inverse agonist at 5-HT2C receptors, so it does not decrease 5-HT2C receptorโ€“mediated transmission to below 'normal or default' levels.69,70 These characteristics suggest that agomelatine has a low risk of metabolic perturbation and obesity, an assertion underscored by clinical observations in studies of both GAD and major depression.22,28 There is also a correspondingly low risk of rebound anxiety or a discontinuation syndrome at the end of treatment.22,28,70,71
  42. ^ Chagraoui A, Thibaut F, Skiba M, Thuillez C, Bourin M (April 2016). "5-HT2C receptors in psychiatric disorders: A review". Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 66: 120โ€“135. doi:10.1016/j.pnpbp.2015.12.006. PMIDย 26739950. Agomelatine induces an increase in extracellular DA in the FC but not in the striatum or NAc (Millan et al., 2003) without any changes in extracellular 5-HT (Millan, 2005). Otherwise, it has been shown that the activation of 5-HT2CR exerts an inhibitory effect on the dopaminergic pathways in the FC (Di Giovanni et al., 1999, 2006).
  43. ^ Jensen NH, Cremers TI, Sotty F (September 2010). "Therapeutic potential of 5-HT2C receptor ligands". ScientificWorldJournal. 10: 1870โ€“1885. doi:10.1100/tsw.2010.180. PMCย 5763985. PMIDย 20852829. [...] the selective 5-HT2C receptor antagonist SB-242084 was shown to enhance DA levels in the nucleus accumbens, an effect attributed to the disinhibition of DA firing via 5-HT2C receptors expressed on GABAergic interneurons in the VTA[17]. In agreement with this, SB-242084 dose dependently increased the firing rate and bursting activity of DA neurons in the VTA[28]. Behaviorally, SB-242084 was found to potentiate dexamphetamine-induced locomotor hyperactivity in rats[21].
  44. ^ a b De Deurwaerdรจre P, Navailles S, Berg KA, Clarke WP, Spampinato U (March 2004). "Constitutive activity of the serotonin2C receptor inhibits in vivo dopamine release in the rat striatum and nucleus accumbens". J Neurosci. 24 (13): 3235โ€“3241. doi:10.1523/JNEUROSCI.0112-04.2004. PMCย 6730027. PMIDย 15056702.
  45. ^ Aloyo VJ, Berg KA, Spampinato U, Clarke WP, Harvey JA (February 2009). "Current status of inverse agonism at serotonin2A (5-HT2A) and 5-HT2C receptors". Pharmacol Ther. 121 (2): 160โ€“173. doi:10.1016/j.pharmthera.2008.10.010. PMIDย 19109993. In accord with this view, and with the proposal that central 5-HT2C receptors exert a tonic inhibitory control of DA neuron activity (Di Giovanni et al., 1999), systemic administration of purported 5-HT2C receptor antagonists (SB 242084, SB 206553) have been shown to significantly enhance basal DA release in DA innervated areas of the rat brain, such as the frontal cortex, the nucleus accumbens, and the striatum (De Deurwaerdere & Spampinato, 2001; Gobert et al., 2000). However, the magnitude of this effect differs for different antagonists (De Deurwaerdere et al., 2004; De Deurwaerdere & Spampinato, 2001), with SB 206553 being more efficacious than SB 242084 in enhancing basal DA release (see Fig. 11). As discussed elsewhere (De Deurwaerdere et al., 2004) the differences observed cannot be explained if both drugs act as 5-HT2C receptor antagonists that block the effect of endogenous 5-HT. Rather, these effects must reflect distinct intrinsic pharmacological properties of SB 206553 and SB 242084. Indeed, as revealed by in vitro experiments in CHO cells expressing the 5-HT2C receptor (see Figs. 5 and 6), SB 206553 behaves as a strong inverse agonist at the PLC pathway in contrast with the protean ligand SB 242084.
  46. ^ Fasipe OJ (June 2019). "The emergence of new antidepressants for clinical use: Agomelatine paradox versus other novel agents". IBRO Rep. 6: 95โ€“110. doi:10.1016/j.ibror.2019.01.001. PMCย 6562183. PMIDย 31211282. By antagonizing the neocortical postsynaptic serotonergic 5-HT2C receptors, Agomelatine disinhibits/increases norepinephrine and dopamine release specifically in the neocortical areas such as the prefrontal cortex but neither in the subcortical areas such as the striatum nor nucleus accumbens. Therefore, it is sometimes referred to as a norepinephrineโ€“dopamine disinhibitor (NDD) (Heun et al., 2013; Koesters et al., 2013; Cipriani et al., 2018).
  47. ^ Fasipe O (2018). "Neuropharmacological classification of antidepressant agents based on their mechanisms of action". Archives of Medicine and Health Sciences. 6 (1): 81. doi:10.4103/amhs.amhs_7_18. ISSNย 2321-4848. By antagonizing 5-HT2C receptors, it disinhibits/increases norepinephrine and dopamine release specifically in the prefrontal cortex. Therefore, it is sometimes classified as a norepinephrineโ€“dopamine disinhibitor (NDD). It has no influence on the extracellular levels of serotonin.
  48. ^ Sharpley AL, Cowen PJ (May 2012). "In response to "The effect of agomelatine on 5HT2C receptors in humans: a clinically relevant mechanism?" by Trevor Norman". Psychopharmacology. 221 (1): 179. doi:10.1007/s00213-012-2659-3. ISSNย 1432-2072.
  49. ^ a b Norman TR (May 2012). "The effect of agomelatine on 5HT(2C) receptors in humans: a clinically relevant mechanism?". Psychopharmacology. 221 (1): 177โ€“8, author reply 179. doi:10.1007/s00213-012-2656-6. PMIDย 22349274. S2CIDย 253752682.
  50. ^ Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J, Hartley S, Chapotot F, Moulin C, etย al. (October 2007). "Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 10 (5): 691โ€“696. doi:10.1017/S1461145707007754. PMIDย 17477886. S2CIDย 5997517.
  51. ^ a b Le Strat Y, Gorwood P (September 2008). "Agomelatine, an innovative pharmacological response to unmet needs". Journal of Psychopharmacology. 22 (7 Suppl): 4โ€“8. doi:10.1177/0269881108092593. PMIDย 18753276. S2CIDย 29745284.
  52. ^ Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J, Hartley S, Chapotot F, Moulin C, etย al. (October 2007). "Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 10 (5): 691โ€“696. doi:10.1017/S1461145707007754. PMIDย 17477886. S2CIDย 5997517.
  53. ^ "Annex I: Summary of Product Characteristics" (PDF). European Medicines Agency (EMA). hlm.ย 5. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 24 July 2018. Diakses tanggal 29 January 2025.
  54. ^ San L, Arranz B (September 2008). "Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system". Eur Psychiatry. 23 (6): 396โ€“402. doi:10.1016/j.eurpsy.2008.04.002. PMIDย 18583104.
  55. ^ Tinant B, Declercq JP, Poupaert JH, Yous S, Lesieur D (1994). "N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide, a potent melatonin analog". Acta Crystallogr. C. 50 (6): 907โ€“910. Bibcode:1994AcCrC..50..907T. doi:10.1107/S0108270193012922.
  56. ^ EP application 447285, Andrieux J, Houssin R, Yous S, Guardiola B, Lesieur D, "Naphthalene derivatives, procedure for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.", diterbitkan tanggal 1991-09-18, diberikan kepada Adirย 
  57. ^ US granted 5225442, Andrieux J, Houssin R, Yous S, Guardiola B, Lesieur D, "Compounds having a naphthalene structure", dikeluarkan tanggal 6 July 1993, diberikan kepada Adirย 
  58. ^ Yous S, Andrieux J, Howell HE, Morgan PJ, Renard P, Pfeiffer B, etย al. (April 1992). "Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (8): 1484โ€“6. doi:10.1021/jm00086a018. PMIDย 1315395.
  59. ^ Depreux P, Lesieur D, Mansour HA, Morgan P, Howell HE, Renard P, etย al. (September 1994). "Synthesis and structure-activity relationships of novel naphthalenic and bioisosteric related amidic derivatives as melatonin receptor ligands". Journal of Medicinal Chemistry. 37 (20): 3231โ€“9. doi:10.1021/jm00046a006. PMIDย 7932550.
  60. ^ a b c Williams WP, McLin DE, Dressman MA, Neubauer DN (September 2016). "Comparative Review of Approved Melatonin Agonists for the Treatment of Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders". Pharmacotherapy. 36 (9): 1028โ€“41. doi:10.1002/phar.1822. PMCย 5108473. PMIDย 27500861.
  61. ^ "Valdoxan: A New Approach to The Treatment of Depression". Medical News Today. MediLexicon International Ltd. 2005-04-05. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 15 April 2009. Diakses tanggal 14 May 2009.
  62. ^ Nussbaumer-Streit B, Greenblatt A, Kaminski-Hartenthaler A, Van Noord MG, Forneris CA, Morgan LC, etย al. (June 2019). "Melatonin and agomelatine for preventing seasonal affective disorder". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (6) CD011271. doi:10.1002/14651858.CD011271.pub3. PMCย 6578031. PMIDย 31206585.

Pranala luar

sunting

๐Ÿ“š Artikel Terkait di Wikipedia

Reseptor serotonin

MJ, Brocco M, Gobert A, Dekeyne A (2005). "Anxiolytic properties of agomelatine, an antidepressant with melatoninergic and serotonergic properties: role

Penghambat penyerapan kembali serotonin selektif

E, de Bodinat C, Belaรฏdi C, Goodwin GM (November 2013). "Efficacy of agomelatine and escitalopram on depression, subjective sleep and emotional experiences

Rasagilin

(June 2019). "The emergence of new antidepressants for clinical use: Agomelatine paradox versus other novel agents". IBRO Rep. 6: 95โ€“110. doi:10.1016/j