📑 Table of Contents▼
Temozolomida
Data klinis
Nama dagangTemodal, Temotero, Teroza, dll[1]
Nama lainTMZ
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa601250
License data
Kategori
kehamilan
  • AU: D
Rute
pemberian		Oral, intravena
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitashampir 100%
Pengikatan protein15% (10–20%)
Metabolismehidrolisis
Metabolit3-metil-(triazen-1-il)imidazola-4-karboksamida (MTIC, the active species); asam temozolomida
Waktu paruh eliminasi1,8 jam
Ekskresiterutama ginjal
Pengenal
  • 4-metil-5-okso-2,3,4,6,8-pentazabisiklo[4.3.0]nona-2,7,9-triena-9-karboksamida
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.158.652 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC6H6N6O2
Massa molar194,15 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
Titik leleh212 °C (414 °F) (terurai)
  • O=C(c1ncn2C(=O)N(\N=N/c12)C)N
  • InChI=1S/C6H6N6O2/c1-11-6(14)12-2-8-3(4(7)13)5(12)9-10-11/h2H,1H3,(H2,7,13) checkY
  • Key:BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Temozolomida adalah obat antikanker yang digunakan untuk mengobati tumor otak seperti glioblastoma dan astrositoma anaplastik. Obat ini diminum atau melalui infus intravena.[3][4]

Efek samping yang paling umum dengan temozolomida adalah mual, muntah, sembelit, kehilangan nafsu makan, alopesia (rambut rontok), sakit kepala, kelelahan, kejang (sawan), ruam, neutropenia atau limfositopenia (jumlah sel darah putih rendah), dan trombositopenia (jumlah trombosit darah rendah). Orang yang menerima larutan infus mungkin juga mengalami reaksi di tempat suntikan seperti nyeri, iritasi, gatal, hangat, bengkak, kemerahan, dan memar.[4]

Temozolomida adalah agen alkilasi yang digunakan untuk mengobati kanker otak serius; paling umum sebagai pengobatan lini kedua untuk astrositoma dan sebagai pengobatan lini pertama untuk glioblastoma.[3][5][6] Olaparib dalam kombinasi dengan temozolomida menunjukkan aktivitas klinis yang substansial pada kanker paru-paru sel kecil yang kambuh.[7] Obat ini tersedia sebagai obat generik.

Sejarah

sunting

Agen ini ditemukan di Universitas Aston di Birmingham, Inggris. Aktivitas praklinisnya dilaporkan pada tahun 1987.[8][9][10]

Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Januari 1999,[4] dan di Amerika Serikat pada bulan Agustus 1999.[11] Formulasi intravenanya disetujui di Amerika Serikat pada bulan Februari 2009.[12]

Kegunaan medis

sunting

Di Amerika Serikat, temozolomida diindikasikan untuk pengobatan orang dewasa dengan glioblastoma yang baru didiagnosis bersamaan dengan radioterapi dan selanjutnya sebagai pengobatan monoterapi; atau orang dewasa dengan astrositoma anaplastik yang baru didiagnosis atau refrakter.[3][13]

Di Uni Eropa, temozolomida diindikasikan untuk orang dewasa dengan glioblastoma multiforme yang baru didiagnosis bersamaan dengan radioterapi dan selanjutnya sebagai pengobatan monoterapi; atau anak-anak mulai usia tiga tahun, remaja dan orang dewasa dengan glioma ganas seperti glioblastoma multiforme, atau astrositoma anaplastik, yang menunjukkan kekambuhan atau perkembangan setelah terapi standar.[4][5]

Temozolomida juga digunakan untuk mengobati tumor hipofisis agresif dan kanker pituitari.[14]

Kontraindikasi

sunting

Temozolomide dikontraindikasikan pada orang dengan hipersensitivitas terhadap obat ini atau obat serupanya yakni dakarbazin.[15]

Efek samping

sunting

Efek samping yang paling umum termasuk mual (merasa sakit), muntah, sembelit, kehilangan nafsu makan, alopesia (rambut rontok), sakit kepala, kelelahan, kejang, ruam, neutropenia atau limfopenia (jumlah sel darah putih rendah), dan trombositopenia (jumlah trombosit darah rendah). Orang yang menerima larutan infus juga mungkin mengalami reaksi di tempat suntikan, seperti nyeri, iritasi, gatal, panas, bengkak, kemerahan, serta memar.[4]

Interaksi

sunting

Menggabungkan temozolomida dengan mielosupresan lain dapat meningkatkan risiko mielosupresi.[15]

Farmakologi

sunting

Mekanisme kerja

sunting

Manfaat terapeutik temozolomida bergantung pada kemampuannya untuk mengalkilasi/metilasi DNA, yang paling sering terjadi pada posisi N-7 atau O-6 residu guanina.[16]Templat:Medcn rujukan medis] Metilasi ini merusak DNA dan memicu kematian sel tumor.[17]Templat:Medcn Namun, beberapa sel tumor mampu memperbaiki jenis kerusakan DNA ini, sehingga mengurangi efikasi terapeutik temozolomida, dengan mengekspresikan protein O6-alkilguanin DNA alkiltransferase (AGT) yang dikodekan pada manusia oleh gen O-6-metilguanin-DNA metiltransferase (MGMT).[18] Pada beberapa tumor, pembungkaman epigenetika gen MGMT mencegah sintesis enzim ini, dan akibatnya tumor tersebut lebih sensitif terhadap pembunuhan oleh temozolomida.[19] Sebaliknya, keberadaan protein AGT pada tumor otak memprediksi respons yang buruk terhadap temozolomida dan pasien ini menerima sedikit manfaat dari kemoterapi dengan temozolomida.[20]

Properti kimia

sunting

Temozolomida adalah turunan imidazotetrazin.[8] Temozolomida sedikit larut dalam air dan asam encer,[21] dan terurai pada suhu 212 °C (414 °F).[22] Baru-baru ini ditemukan bahwa temozolomida adalah bahan peledak, yang secara tentatif ditetapkan sebagai Kelas 1 PBB.[23][24]

Secara khusus, penggunaan sebagai reagen metilasi dan siklopropanasi telah ditunjukkan.[25]

Penelitian

sunting

Studi laboratorium dan uji klinis telah mulai menyelidiki kemungkinan peningkatan potensi antikanker temozolomida dengan menggabungkannya dengan agen farmakologis lainnya. Misalnya, uji klinis telah menunjukkan bahwa penambahan klorokuin mungkin bermanfaat untuk pengobatan pasien glioma.[26] Studi laboratorium menemukan bahwa temozolomida membunuh sel tumor otak lebih efisien ketika epigalokatekin galat (EGCG), suatu komponen teh hijau, ditambahkan; tetapi, kemanjuran efek ini belum dikonfirmasi pada pasien tumor otak.[27] Studi praklinis dilaporkan pada tahun 2010 tentang investigasi penggunaan senyawa baru peningkat difusi oksigen trans natrium krosetinat (TSC) ketika dikombinasikan dengan temozolomida dan terapi radiasi[28] dan uji klinis berlangsung pada Agustus 2015.[29]

Meskipun pendekatan-pendekatan yang disebutkan di atas telah menyelidiki apakah kombinasi temozolomida dengan agen lain dapat meningkatkan hasil terapi, upaya-upaya juga telah dimulai untuk mempelajari apakah mengubah molekul temozolomida itu sendiri dapat meningkatkan aktivitasnya. Salah satu pendekatan tersebut secara permanen menggabungkan perillil alkohol, suatu senyawa alami dengan aktivitas terapi yang telah terbukti pada pasien kanker otak,[30] ke dalam molekul temozolomida. Senyawa baru yang dihasilkan, disebut NEO212 atau TMZ-POH, menunjukkan aktivitas antikanker yang secara signifikan lebih besar daripada salah satu dari dua molekul induknya yakni temozolomida dan perillil alkohol. Meskipun pada tahun 2016, NEO212 belum diuji pada manusia, NEO212 telah menunjukkan aktivitas terapi kanker yang superior pada model hewan glioma,[31] melanoma,[32] dan metastasis otak pada kanker payudara triple-negatif.[33]

Karena sel tumor yang mengekspresikan gen O-6-metilguanin-DNA metiltransferase (MGMT) lebih resisten terhadap efek temozolomida, para peneliti menyelidiki apakah penambahan O6-benzilguanin (O6-BG), suatu penghambat AGT, dapat mengatasi resistensi ini dan meningkatkan efektivitas terapeutik obat ini. Di laboratorium, kombinasi ini memang menunjukkan peningkatan aktivitas temozolomida dalam kultur sel tumor secara in vitro dan pada model hewan secara in vivo.[34] Namun, uji klinis fase-II yang baru-baru ini[jangka waktu?] selesai dengan pasien tumor otak menghasilkan hasil yang beragam; meskipun terdapat beberapa peningkatan aktivitas terapeutik ketika O6-BG dan temozolomida diberikan kepada pasien dengan glioma anaplastik yang resisten terhadap temozolomida, tampaknya tidak ada pemulihan sensitivitas temozolomida yang signifikan pada pasien dengan glioblastoma multiforme yang resisten terhadap temozolomida.[35]

Beberapa upaya berfokus pada rekayasa sel punca hematopoietik yang mengekspresikan gen MGMT sebelum mentransplantasikannya ke pasien tumor otak. Hal ini akan memungkinkan pasien untuk menerima dosis temozolomide yang lebih kuat, karena sel hematopoietik pasien akan resisten terhadap obat tersebut.[36]

Dosis tinggi temozolomida pada glioma tingkat tinggi memiliki toksisitas rendah, tetapi hasilnya sebanding dengan dosis standar.[37]

Pada glioma dan kanker lainnya, MMRd kini telah dilaporkan terjadi sebagai MMRd primer (bMMRd Lynch intrinsik atau germline) atau sebagai MMRd sekunder (didapat - tidak terdapat pada tumor awal yang tidak diobati). Yang terakhir terjadi setelah pengobatan dan sitoreduksi tumor yang efektif dengan temozolomida, kemudian seleksi atau induksi protein dan sel mutan MSH6, MSH2, MLH1, atau PMS2 yang resisten terhadap MMRd dan temozolomida. Yang terakhir ini digambarkan sebagai jalur resistensi yang didapat dengan mutasi hotspot pada pasien glioma (MSH6 p.T1219I).[38]

Referensi

sunting
  1. ^ "Temozolomide". Drugs.com. 4 May 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 August 2021. Diakses tanggal 7 May 2020.
  2. ^ "Temodal Capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 24 October 2019. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 20 September 2020. Diakses tanggal 7 May 2020.
  3. ^ a b c d "Temodar- temozolomide capsule Temodar- temozolomide injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed. 31 January 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 April 2021. Diakses tanggal 7 May 2020.
  4. ^ a b c d e f "Temodal EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 22 October 2020. Diakses tanggal 7 May 2020. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  5. ^ a b "Guidance on the use of temozolomide for the treatment of recurrent malignant glioma (brain cancer)" (PDF). 3 March 2016. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 July 2021. Diakses tanggal 7 May 2020.
  6. ^ Sasmita AO, Wong YP, Ling AP (February 2018). "Biomarkers and therapeutic advances in glioblastoma multiforme". Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 14 (1): 40–51. doi:10.1111/ajco.12756. PMID 28840962.
  7. ^ Farago AF, Yeap BY, Stanzione M, Hung YP, Heist RS, Marcoux JP, Zhong J, Rangachari D, Barbie DA, Phat S, Myers DT, Morris R, Kem M, Dubash TD, Kennedy EA, Digumarthy SR, Sequist LV, Hata AN, Maheswaran S, Haber DA, Lawrence MS, Shaw AT, Mino-Kenudson M, Dyson NJ, Drapkin BJ (October 2019). "Combination Olaparib and Temozolomide in Relapsed Small-Cell Lung Cancer". Cancer Discovery. 9 (10): 1372–1387. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-0582. PMC 7319046. PMID 31416802.
  8. ^ a b Sansom C (July 2009). "Temozolomide – birth of a blockbuster" (PDF). Chemistry World: 48–51. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 22 October 2020. Diakses tanggal 28 June 2015.
  9. ^ "Malcolm Steven – interview". Cancer Research UK impact & achievements page. 22 August 2013. Diarsipkan dari asli tanggal 14 March 2012.
  10. ^ Newlands ES, Stevens MF, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C (January 1997). "Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, pre-clinical development and clinical trials". Cancer Treatment Reviews. 23 (1): 35–61. doi:10.1016/S0305-7372(97)90019-0. PMID 9189180.
  11. ^ "Drug Approval Package: Temodar (Temozolomide) NDA# 021029". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 30 March 2001. Diarsipkan dari asli tanggal 31 March 2021. Diakses tanggal 7 May 2020.
  12. ^ "Drug Approval Package: Temodar NDA #022277". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 November 2009. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 28 March 2021. Diakses tanggal 7 May 2020.
  13. ^ "FDA approves new and updated indications for temozolomide under Projec". U.S. Food and Drug Administration. 14 September 2023. Diarsipkan dari asli tanggal 15 September 2023. Diakses tanggal 14 September 2023.
  14. ^ Raverot G, Burman P, McCormack A, Heaney A, Petersenn S, Popovic V, Trouillas J, Dekkers OM (January 2018). "European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas". European Journal of Endocrinology. 178 (1): G1 – G24. doi:10.1530/EJE-17-0796. PMID 29046323.
  15. ^ a b Austria-Codex (dalam bahasa Jerman). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. 2018. Temodal 5 mg-Hartkapseln.
  16. ^ Fu D, Calvo JA, Samson LD (January 2012). "Balancing repair and tolerance of DNA damage caused by alkylating agents". Nature Reviews. Cancer. 12 (2): 104–120. doi:10.1038/nrc3185. PMC 3586545. PMID 22237395.
  17. ^ Li Z, Pearlman AH, Hsieh P (February 2016). "DNA mismatch repair and the DNA damage response". DNA Repair. 38: 94–101. doi:10.1016/j.dnarep.2015.11.019. PMC 4740233. PMID 26704428.
  18. ^ Jacinto FV, Esteller M (August 2007). "MGMT hypermethylation: a prognostic foe, a predictive friend". DNA Repair. 6 (8): 1155–1160. doi:10.1016/j.dnarep.2007.03.013. PMID 17482895.
  19. ^ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R (March 2005). "MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma". The New England Journal of Medicine. 352 (10): 997–1003. doi:10.1056/NEJMoa043331. PMID 15758010. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 26 April 2019. Diakses tanggal 9 April 2022.
  20. ^ Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A, Fisher B, Belanger K, Hau P, Brandes AA, Gijtenbeek J, Marosi C, Vecht CJ, Mokhtari K, Wesseling P, Villa S, Eisenhauer E, Gorlia T, Weller M, Lacombe D, Cairncross JG, Mirimanoff RO (May 2009). "Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial". The Lancet. Oncology. 10 (5): 459–466. doi:10.1016/S1470-2045(09)70025-7. PMID 19269895. S2CID 25150249.
  21. ^ "Temodal: EPAR – Scientific Discussion" (PDF). European Medicines Agency. 13 December 2005. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 29 August 2021. Diakses tanggal 25 April 2019.
  22. ^ Dinnendahl, V, Fricke U, ed. (2016). Arzneistoff-Profile (dalam bahasa Jerman). Vol. 9 (Edisi 29). Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  23. ^ Sperry JB, Stone S, Azuma M, Barrett C (2021). "Importance of Thermal Stability Data to Avoid Dangerous Reagents: Temozolomide Case Study". Organic Process Research & Development. 25 (7): 1690–1700. doi:10.1021/acs.oprd.1c00206. S2CID 237644612.
  24. ^ Lowe D (12 July 2021). "Temozolomide Is Explosive". Science (Blog). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 4 June 2022. Diakses tanggal 30 June 2022.
  25. ^ Svec RL, Hergenrother PJ (January 2020). "Imidazotetrazines as Weighable Diazomethane Surrogates for Esterifications and Cyclopropanations". Angewandte Chemie. 59 (5): 1857–1862. doi:10.1002/anie.201911896. PMC 6982548. PMID 31793158.
  26. ^ Gilbert MR (March 2006). "New treatments for malignant gliomas: careful evaluation and cautious optimism required". Annals of Internal Medicine. 144 (5): 371–373. doi:10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00015. PMID 16520480. S2CID 21181702.
  27. ^ Pyrko P, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC, Lee AS (October 2007). "The unfolded protein response regulator GRP78/BiP as a novel target for increasing chemosensitivity in malignant gliomas". Cancer Research. 67 (20): 9809–9816. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0625. PMID 17942911.
  28. ^ Sheehan J, Cifarelli CP, Dassoulas K, Olson C, Rainey J, Han S (August 2010). "Trans-sodium crocetinate enhancing survival and glioma response on magnetic resonance imaging to radiation and temozolomide". Journal of Neurosurgery. 113 (2): 234–239. doi:10.3171/2009.11.JNS091314. PMID 20001586.
  29. ^ "Safety and Efficacy Study of Trans Sodium Crocetinate (TSC) With Concomitant Radiation Therapy and Temozolomide in Newly Diagnosed Glioblastoma (GBM)". ClinicalTrials.gov. November 2011. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 21 October 2014. Diakses tanggal 1 February 2016.
  30. ^ Da Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, Fischer JD, Meirelles OC, Landeiro JA, Quirico-Santos T (December 2013). "Long-term outcome in patients with recurrent malignant glioma treated with Perillyl alcohol inhalation". Anticancer Research. 33 (12): 5625–5631. PMID 24324108.
  31. ^ Cho HY, Wang W, Jhaveri N, Lee DJ, Sharma N, Dubeau L, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC (August 2014). "NEO212, temozolomide conjugated to perillyl alcohol, is a novel drug for effective treatment of a broad range of temozolomide-resistant gliomas". Molecular Cancer Therapeutics. 13 (8): 2004–2017. doi:10.1158/1535-7163.mct-13-0964. PMID 24994771.
  32. ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM, Schönthal AH (March 2015). "A novel temozolomide analog, NEO212, with enhanced activity against MGMT-positive melanoma in vitro and in vivo". Cancer Letters. 358 (2): 144–151. doi:10.1016/j.canlet.2014.12.021. PMID 25524552.
  33. ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM, Schönthal AH (May 2014). "A novel temozolomide-perillyl alcohol conjugate exhibits superior activity against breast cancer cells in vitro and intracranial triple-negative tumor growth in vivo". Molecular Cancer Therapeutics. 13 (5): 1181–1193. doi:10.1158/1535-7163.mct-13-0882. PMID 24623736.
  34. ^ Ueno T, Ko SH, Grubbs E, Yoshimoto Y, Augustine C, Abdel-Wahab Z, Cheng TY, Abdel-Wahab OI, Pruitt SK, Friedman HS, Tyler DS (March 2006). "Modulation of chemotherapy resistance in regional therapy: a novel therapeutic approach to advanced extremity melanoma using intra-arterial temozolomide in combination with systemic O6-benzylguanine". Molecular Cancer Therapeutics. 5 (3): 732–738. doi:10.1158/1535-7163.MCT-05-0098. PMID 16546988. S2CID 14455128.
  35. ^ Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, Desjardins A, Vredenburgh JJ, Rich JN, Gururangan S, Friedman AH, Bigner DD, Sampson JH, McLendon RE, Herndon JE, Walker A, Friedman HS (March 2009). "Phase II trial of temozolomide plus o6-benzylguanine in adults with recurrent, temozolomide-resistant malignant glioma". Journal of Clinical Oncology. 27 (8): 1262–1267. doi:10.1200/JCO.2008.18.8417. PMC 2667825. PMID 19204199.
  36. ^ "Investigative Engineered Bone Marrow Cell Therapy". Fred Hutchinson Cancer Research Center. 23 May 2011. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 November 2020. Diakses tanggal 27 June 2018.
  37. ^ Dall'oglio S, D'Amico A, Pioli F, Gabbani M, Pasini F, Passarin MG, Talacchi A, Turazzi S, Maluta S (December 2008). "Dose-intensity temozolomide after concurrent chemoradiotherapy in operated high-grade gliomas". Journal of Neuro-Oncology. 90 (3): 315–319. doi:10.1007/s11060-008-9663-9. PMID 18688571. S2CID 21517366.
  38. ^ Touat M, Li YY, Boynton AN, Spurr LF, Iorgulescu JB, Bohrson CL, Cortes-Ciriano I, Birzu C, Geduldig JE, Pelton K, Lim-Fat MJ, Pal S, Ferrer-Luna R, Ramkissoon SH, Dubois F, Bellamy C, Currimjee N, Bonardi J, Qian K, Ho P, Malinowski S, Taquet L, Jones RE, Shetty A, Chow KH, Sharaf R, Pavlick D, Albacker LA, Younan N, Baldini C, Verreault M, Giry M, Guillerm E, Ammari S, Beuvon F, Mokhtari K, Alentorn A, Dehais C, Houillier C, Laigle-Donadey F, Psimaras D, Lee EQ, Nayak L, McFaline-Figueroa JR, Carpentier A, Cornu P, Capelle L, Mathon B, Barnholtz-Sloan JS, Chakravarti A, Bi WL, Chiocca EA, Fehnel KP, Alexandrescu S, Chi SN, Haas-Kogan D, Batchelor TT, Frampton GM, Alexander BM, Huang RY, Ligon AH, Coulet F, Delattre JY, Hoang-Xuan K, Meredith DM, Santagata S, Duval A, Sanson M, Cherniack AD, Wen PY, Reardon DA, Marabelle A, Park PJ, Idbaih A, Beroukhim R, Bandopadhayay P, Bielle F, Ligon KL (April 2020). "Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas". Nature. 580 (7804): 517–523. Bibcode:2020Natur.580..517T. doi:10.1038/s41586-020-2209-9. PMC 8235024. PMID 32322066.

Bacaan lebih lanjut

sunting

Pranala luar

sunting

📚 Artikel Terkait di Wikipedia

Twitter

tanggal 2013-12-04. Diakses tanggal 2011-11-14. "Mobile Apps". Stutzman, Fred (April 11, 2007). "The 12-Minute Definitive Guide to Twitter". AOL Developer

Perang Dunia I

alliance, 1914–1918, East European Monographs, ISBN 978-0-88033-080-0 Shapiro, Fred R; Epstein, Joseph (2006), The Yale Book of Quotations, Yale University Press

Konferensi Asia–Afrika

Gabanyi John Lewis Gaddis Lloyd Gardner Timothy Garton Ash Gabriel Gorodetsky Fred Halliday Jussi Hanhimäki John Earl Haynes Patrick J. Hearden Tvrtko Jakovina

Republik Weimar

Abelshauser and Anselm Faust. Munich: Verlag C. H. Beck, 1978, p. 31. Translation: Fred Reuss. "Das Deutsche Reich im Überblick". Wahlen in der Weimarer Republik

Thiago Silva

2011, kalah dalam adu penalti dari Paraguay, di mana setiap pemain Brasil Fred, Andre Santos, Elano dan Silva, gagal mengonversi penalti mereka dengan cara

Ledakan Besar

diuraikan secara terperinci dan logis oleh Nukleosintesis Ledakan Besar. Fred Hoyle mencetuskan istilah Ledakan Besar pada sebuah siaran radio tahun 1949

Daftar kanal YouTube paling banyak dilanggani

termasuk Judson Laipply, Brookers, geriatric1927, lonelygirl15, Ryan Higa, Fred, Ray William Johnson, dan PewDiePie. Kanal dengan pelanggan terbanyak per

Academy Award untuk Film Terbaik

Wise Saul Zaentz Richard D. Zanuck 2 nominasi Buddy Adler Robert Altman Fred Berger Kathryn Bigelow Mark Boal John Boorman Cale Boyter John Brabourne