Agen pelepas serotoninโdopamin (Bahasa Inggris: serotoninโdopamine releasing agent, disingkat SDRA) adalah jenis obat yang menginduksi pelepasan serotonin dan dopamin dalam tubuh dan/atau otak.[3]
SDRA jarang ditemukan, karena terbukti sangat sulit untuk memisahkan pelepasan dopamin dan norepinefrin.[4][5] Namun, pada tahun 2014, SDRA selektif pertama, serangkaian triptamina tersubstitusi, meskipun juga bertindak sebagai agonis reseptor serotonin, telah dijelaskan.[3]
Jenis obat yang terkait erat dengannya adalah penghambat pengambilan kembali serotoninโdopamin (SDRI), misalnya UWA-101 (ฮฑ-siklopropil-MDMA).[6][7][8]
Contoh
suntingSejumlah turunan triptamina, khususnya ฮฑ-alkiltriptamina, telah ditemukan bertindak sebagai SDRA.[3] Salah satu agen tersebut adalah 5-kloro-ฮฑMT (PAL-542), yang dilaporkan memiliki selektivitas sekitar 64 kali lipat untuk pelepasan dopamin dibandingkan pelepasan norepinefrin, dan selektivitas sekitar 3 kali lipat untuk pelepasan serotonin dibandingkan pelepasan dopamin, menjadikannya SDRA yang sangat selektif dan seimbang.[9] Agen lain adalah 5-fluoro-ฮฑET (PAL-545), yang memiliki selektivitas sekitar 35 kali lipat untuk pelepasan dopamin dibandingkan pelepasan norepinefrin dan selektivitas sekitar 4 kali lipat untuk pelepasan serotonin dibandingkan pelepasan dopamin. Meskipun selektif dalam menginduksi pelepasan serotonin dan dopamin dibandingkan norepinefrin, agen-agen ini bukanlah agen pelepas monoamina selektif; semuanya juga telah ditemukan sebagai agonis poten reseptor 5-HT2A, dan kemungkinan bertindak sebagai agonis reseptor serotonin lainnya juga.[3] Bagaimanapun, mereka adalah satu-satunya kerangka pelepas yang diketahui secara konsisten melepaskan dopamin lebih poten daripada norepinefrin.[1]
SDRA triptamina lainnya adalah ฮฒ-ketotriptamina BK-NM-AMT (ฮฑN-dimetil-ฮฒ-ketotriptamina). Ini merupakan analog N-metil dan ฮฒ-keto dari ฮฑMT.[1][10][2] Obat ini adalah triptamina mirip katinona dan dapat dianggap sebagai analog triptamina dari metkatinona.[1][10] Nilai EC50 untuk pelepasan monoamina adalah 41,3 nM untuk serotonin dan 92,8 nM untuk dopamin, sedangkan hanya menginduksi pelepasan norepinefrin sebesar 55% pada konsentrasi 10 ฮผM.[1] BK-NM-AMT telah dijelaskan dalam paten yang diajukan oleh Matthew Baggott, yang diberikan kepada Tactogen, dan diterbitkan pada Oktober 2024.[2][10] Turunan 5-halogenasi dari obat ini termasuk BK-5F-NM-AMT,[11][12] BK-5Cl-NM-AMT,[13][14] dan BK-5Br-NM-AMT,[15][16] juga telah dijelaskan dan dipatenkan. Seperti BK-NM-AMT, senyawa ini menginduksi pelepasan serotonin dan dopamin. Berbeda dengan banyak triptamina lainnya, senyawa ini tidak aktif sebagai agonis reseptor serotonin termasuk reseptor 5-HT1, 5-HT2, dan 5-HT3. Selain itu, tidak seperti ฮฑ-alkiltriptamina lainnya seperti ฮฑMT, senyawa ini tidak aktif sebagai penghambat oksidase monoamina (MAOI).[17]
3-Metoksimetkatinona (3-MeOMC) adalah contoh langka dari SDRA fenetilamina (atau lebih tepatnya katinona). Nilai EC50 untuk pelepasan monoamina adalah 129 nM untuk dopamin dan 306 nM untuk serotonin, sedangkan hanya menginduksi pelepasan norepinefrin sebesar 68% pada 10 ฮผM.[1] Namun, dalam publikasi lain, EC50 untuk induksi pelepasan norepinefrin dilaporkan sebesar 111 nM.[18][19]
N,N-Dimetil-4-metiltioamfetamina (N,N-dimetil-4-MTA; 4-MTDMA, DMMTA) telah digambarkan sebagai agen pelepas serotonin dan dopamin yang tidak menginduksi kontraksi aorta secara in vitro dan karenanya mungkin tidak disertai pelepasan norepinefrin.[20][21][22] Namun, nilai EC50 untuk pelepasan monoamina tidak dilaporkan.[21][22] 4-MTDMA sebenarnya merupakan pelepas serotonin parsial daripada pelepas penuh, dengan efikasi maksimal untuk induksi pelepasan serotonin sebesar 25% atau 50% relatif terhadap MDMA atau para-kloroamfetamina (PCA) (yang merupakan pelepas 100% atau penuh).[22] Meskipun 4-MTDMA mungkin tidak menginduksi pelepasan norepinefrin, ia merupakan penghambat oksidase monoamina A (MAOI-A), dengan IC50 sebesar 2.100 nM.[23]
Profil aktivitas
sunting| Senyawa | 5-HT | NE | DA | Tipe | Kelas | Referensi |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Triptamina | 32,6 | 716 | 164 | SDRA | Triptamina | [24][3] |
| ฮฑ-Metiltriptamina (ฮฑMT) | 21,7โ68 | 79โ112 | 78,6โ180 | SNDRA | Triptamina | [25][3] |
| ฮฑ-Etiltriptamina (ฮฑET) | 23,2 | 640 | 232 | SDRA | Triptamina | [3] |
| ย ย (โ)-ฮฑET | 54,9 | 3670a | 654 | SRA | Triptamina | [3] |
| ย ย (+)-ฮฑET | 34,7 | 592a | 57,6 | SDRA | Triptamina | [3] |
| 5-Fluoro-ฮฑMT | 19 | 126 | 32 | SNDRA | Triptamina | [26] |
| 5-Kloro-ฮฑMT | 16 | 3.434 | 54 | SDRA | Triptamina | [3][26] |
| 5-Fluoro-ฮฑET | 36,6 | 5.334 | 150 | SDRA | Triptamina | [3] |
| 5-MeO-ฮฑMT | 460 | 8.900 | 1.500 | SNDRA | Triptamina | [25] |
| BK-NM-AMT | 41,3 | Tidak ada data (55% pada 10ย ฮผM) | 92,8 | SDRA | Triptamina | [1][2] |
| BK-5F-NM-AMT | 190 | Tidak ada data | 620 | Tidak ada data | Triptamina | [17] |
| BK-5Cl-NM-AMT | 200 | Tidak ada data | 865 | Tidak ada data | Triptamina | [17] |
| BK-5Br-NM-AMT | 295 | Tidak ada data | 2.100 | Tidak ada data | Triptamina | [17] |
| 3-Metoksimetkatinona (3-MeOMC) | 306 | 111 (68% pada 10ย ฮผM) | 129 | SDRA/SNDRA | Katinona | [1][18][19] |
| Catatan: Semakin kecil nilainya, semakin kuat zat tersebut melepaskan neurotransmiter. Lihat juga Agen pelepas monoamina ยง Profil aktivitas untuk tabel yang lebih besar dengan lebih banyak senyawa. Catatan kaki: a = ฮฑET, (โ)-ฮฑET, dan (+)-ฮฑET adalah pelepas parsial norepinefrin dengan nilai Emax masing-masing 78%, 75%, dan 71%. | ||||||
Mekanisme kerja
suntingLihat juga
sunting- Agen pelepas monoamina
- Agen pelepas serotonin
- Agen pelepas dopamin
- Agen pelepas serotoninโnorepinefrinโdopamin
Referensi
sunting- ^ a b c d e f g h Blough BE, Decker AM, Landavazo A, Namjoshi OA, Partilla JS, Baumann MH, etย al. (March 2019). "The dopamine, serotonin and norepinephrine releasing activities of a series of methcathinone analogs in male rat brain synaptosomes". Psychopharmacology. 236 (3): 915โ924. doi:10.1007/s00213-018-5063-9. PMCย 6475490. PMIDย 30341459.
- ^ a b c d US 20240335414, Matthew J. Baggott & Sean Dalziel, "Specialized combinations for mental disorders or mental enhancement", diterbitkan tanggal 10 October 2024, diberikan kepada Tactogen Inc.
- ^ a b c d e f g h i j k Blough BE, Landavazo A, Partilla JS, Decker AM, Page KM, Baumann MH, etย al. (October 2014). "Alpha-ethyltryptamines as dual dopamine-serotonin releasers". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (19): 4754โ4758. doi:10.1016/j.bmcl.2014.07.062. PMCย 4211607. PMIDย 25193229.
- ^ Rothman RB, Blough BE, Baumann MH (January 2007). "Dual dopamine/serotonin releasers as potential medications for stimulant and alcohol addictions". AAPS J. 9 (1): E1โ10. doi:10.1208/aapsj0901001. PMCย 2751297. PMIDย 17408232.
Based in part on the above rationale, we sought to identify and characterize a non-amphetamine transporter substrate that would be a potent releaser of DA and 5-HT without affecting the release of NE. After an extensive evaluation of over 350 compounds, we found it virtually impossible to dissociate NE-and DA-releasing properties, perhaps because of phylogenetic similarities between NET and DAT.
- ^ Negus SS, Mello NK, Blough BE, Baumann MH, Rothman RB (February 2007). "Monoamine releasers with varying selectivity for dopamine/norepinephrine versus serotonin release as candidate "agonist" medications for cocaine dependence: studies in assays of cocaine discrimination and cocaine self-administration in rhesus monkeys". J Pharmacol Exp Ther. 320 (2): 627โ636. doi:10.1124/jpet.106.107383. PMIDย 17071819.
As is commonly true for existing monoamine releasers, the potency of these compounds to release norepinephrine was similar to or higher than potency to release dopamine, and compounds with exclusive selectivity for dopamine or norepinephrine release are not yet available (Rothman et al., 2001). [...] Second, the present study documented optimal effects with releasers selective for dopamine/norepinephrine versus serotonin release; however, the degree to which the dopaminergic and/or noradrenergic effects of these drugs contributes to their profiles of behavioral effects remains to be determined. Releasers with selectivity for dopamine versus both norepinephrine and serotonin would help address this issue.
- ^ Huot P, Fox SH, Brotchie JM (2015). "Monoamine reuptake inhibitors in Parkinson's disease". Parkinsons Dis. 2015 609428. doi:10.1155/2015/609428. PMCย 4355567. PMIDย 25810948.
- ^ Huot P, Fox SH, Brotchie JM (June 2016). "Dopamine Reuptake Inhibitors in Parkinson's Disease: A Review of Nonhuman Primate Studies and Clinical Trials". J Pharmacol Exp Ther. 357 (3): 562โ569. doi:10.1124/jpet.116.232371. PMIDย 27190169.
- ^ Johnston TH, Millar Z, Huot P, Wagg K, Thiele S, Salomonczyk D, etย al. (May 2012). "A novel MDMA analogue, UWA-101, that lacks psychoactivity and cytotoxicity, enhances L-DOPA benefit in parkinsonian primates". FASEB J. 26 (5): 2154โ2163. doi:10.1096/fj.11-195016. PMIDย 22345403.
- ^ Banks ML, Bauer CT, Blough BE, Rothman RB, Partilla JS, Baumann MH, etย al. (June 2014). "Abuse-related effects of dual dopamine/serotonin releasers with varying potency to release norepinephrine in male rats and rhesus monkeys". Experimental and Clinical Psychopharmacology. 22 (3): 274โ284. doi:10.1037/a0036595. PMCย 4067459. PMIDย 24796848.
- ^ a b c "1-(1H-indol-3-yl)-2-(methylamino)propan-1-one". PubChem. Diakses tanggal 11 November 2024.
- ^ "1-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-2-(methylamino)propan-1-one". PubChem. Diakses tanggal 11 November 2024.
- ^ "ฮฒ-Oxo-5-fluoro-ฮฑ-methyl-NMT". Isomer Design. 10 November 2024. Diakses tanggal 11 November 2024.
- ^ "1-(5-chloro-1H-indol-3-yl)-2-(methylamino)propan-1-one". PubChem. Diakses tanggal 11 November 2024.
- ^ "ฮฒ-Oxo-5-chloro-ฮฑ-methyl-NMT". Isomer Design. 10 November 2024. Diakses tanggal 11 November 2024.
- ^ "1-(5-bromo-1H-indol-3-yl)-2-(methylamino)propan-1-one". PubChem. Diakses tanggal 11 November 2024.
- ^ "ฮฒ-Oxo-5-bromo-ฮฑ-methyl-NMT". Isomer Design. 10 November 2024. Diakses tanggal 11 November 2024.
- ^ a b c d WO 2022061242, Matthew Baggott, "Advantageous tryptamine compositions for mental disorders or enhancement", diterbitkan tanggal 2023 March 24, diberikan kepada Tactogen
- ^ a b Shalabi AR (14 December 2017). Structure-Activity Relationship Studies of Bupropion and Related 3-Substituted Methcathinone Analogues at Monoamine Transporters. VCU Scholars Compass (Thesis). doi:10.25772/M4E1-3549. Diakses tanggal 24 November 2024.
- ^ a b Walther D, Shalabi AR, Baumann MH, Glennon RA (January 2019). "Systematic Structure-Activity Studies on Selected 2-, 3-, and 4-Monosubstituted Synthetic Methcathinone Analogs as Monoamine Transporter Releasing Agents". ACS Chem Neurosci. 10 (1): 740โ745. doi:10.1021/acschemneuro.8b00524. PMCย 8269283. PMIDย 30354055.
- ^ Guajardo FG, Velรกsquez VB, Raby D, Nรบรฑez-Vivanco G, Iturriaga-Vรกsquez P, Espaรฑa RA, etย al. (November 2020). "Pharmacological Characterization of 4-Methylthioamphetamine Derivatives". Molecules. 25 (22): 5310. doi:10.3390/molecules25225310. PMCย 7696343. PMIDย 33203055.
- ^ a b Sotomayor-Zรกrate R, Jara P, Araos P, Vinet R, Quiroz G, Renard GM, etย al. (May 2014). "Improving amphetamine therapeutic selectivity: N,N-dimethyl-MTA has dopaminergic effects and does not produce aortic contraction". Basic Clin Pharmacol Toxicol. 114 (5): 395โ399. doi:10.1111/bcpt.12168. PMIDย 24314229.
- ^ a b c Gobbi M, Funicello M, Gerstbrein K, Holy M, Moya PR, Sotomayor R, etย al. (June 2008). "N,N-dimethyl-thioamphetamine and methyl-thioamphetamine, two non-neurotoxic substrates of 5-HT transporters, have scant in vitro efficacy for the induction of transporter-mediated 5-HT release and currents". J Neurochem. 105 (5): 1770โ1780. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05272.x. PMCย 4502523. PMIDย 18248615.
- ^ Reyes-Parada M, Iturriaga-Vasquez P, Cassels BK (2019). "Amphetamine Derivatives as Monoamine Oxidase Inhibitors". Front Pharmacol. 10: 1590. doi:10.3389/fphar.2019.01590. PMCย 6989591. PMIDย 32038257.
- ^ Blough BE, Landavazo A, Decker AM, Partilla JS, Baumann MH, Rothman RB (October 2014). "Interaction of psychoactive tryptamines with biogenic amine transporters and serotonin receptor subtypes". Psychopharmacology. 231 (21): 4135โ4144. doi:10.1007/s00213-014-3557-7. PMCย 4194234. PMIDย 24800892.
- ^ a b Nagai F, Nonaka R, Satoh Hisashi Kamimura K (March 2007). "The effects of non-medically used psychoactive drugs on monoamine neurotransmission in rat brain". European Journal of Pharmacology. 559 (2โ3): 132โ137. doi:10.1016/j.ejphar.2006.11.075. PMIDย 17223101.
- ^ a b Banks ML, Bauer CT, Blough BE, Rothman RB, Partilla JS, Baumann MH, etย al. (June 2014). "Abuse-related effects of dual dopamine/serotonin releasers with varying potency to release norepinephrine in male rats and rhesus monkeys". Experimental and Clinical Psychopharmacology. 22 (3): 274โ284. doi:10.1037/a0036595. PMCย 4067459. PMIDย 24796848.
